참고 논문

[동종면역질환] CD4+CD25+T세포가 자가항원에 대하여 활성화된 T세포의 면역반응을 조절한다.

w필리아 2021. 12. 18. 19:55
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출처 논문

제목: 조절 T세포와 동종이식

저자: 정대철(가톨릭대학교 의과대학 소아과학교실)

Korean Journal of Pediatrics Vol. 47. No. 9. 2004. 

 

 

 

■ KEY WORD

T세포 ---> 면역반응을 일으킨다.

이 T세포를 조절 해야한다.

 

※ T세포를 조절하는 요소

- CD4+CD25+T세포
- 조절 T세포
- Cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4 (CTLA 4)
- TGF-β
- IL-10
- vitamin D3
- IL-2
- 면역억제 싸이토카인
- 스테로이드 

- 골수성 수지상 세포(myeolid DC)

 

 

 

장기이식 후 나타나는 면역반응은 동종항원을 인지한 T세포에 의해서 세포성 면역으로 발생한다.

T세포의 면역반응을 조절하기 위한 다양한 치료법이 개발되고 있다. 

면역억제제인 Cyclosporin, FK506는 T세포의 interleukin-2의 생성을 억제하여 면역반응을 조절하게 되지만,

신독성 및 감염 등의 심각한 부작용이 있어 면역조절에 있어 주의를 요하게 된다. 

 

 

조혈모세포 이식 후 발생되는 심각한 면역반응인 GVHD를 조절하기 위해 이식편인 골수에서 T세포를 제거하는 이식이 시행되어 동종조혈모세포이식 후 GVHD로 인한 사망률과 유병률이 현저하게 감소되었다.

 

 

동종이식 후 이식편과 숙주사이의 면역관용의 유도가 이식의 성공여부를 좌우한다.

면역관용의 기전으로 아너지(anergy), 클론삭제(clonal deletion), 무시(ignorance), clonal exhausion 등이 관여한다.

자기항원에 대한 강력한 억제기전으로 흉선에서 자가항원에 반응하는 T세포를 제거하는 음성선택이 중추관용이다.

그동안 말초관용에 대한 기전에 대한 연구가 있었으나 

 

 

동종항원에 대하여 활성화된 T세포의 면역반응을 조절하는 CD4+CD25+T세포를 이용한 마우스 동종 조혈모세포이식에서 치명적인 GVHD를 억제하면서 성공적인 이식 결과가 보고되었으며

신장이식 후 조절 T세포가 흉선에서 면역관용에 관여한다는 결과에 따라 동종이식에서 조절T세포를 이용한 세포치료와 기전에 대하여 알아보고자 한다.

 

 

 

 

■ 면역반응에 관여하는 CD4 + T세포의 종류와 기전

CD4+T세포는 항원제시세포로부터 항원을 인지하여 세포성 면역에 관여하는 Th1 세포와 체액성 면역과 연관된 Th2세포로 활성화된다.  

특정 항원에 대하여 활성화된 T세포를 조절하기 위한 CD4 + T세포로는 TGF-β를 분비하는 Th3 세포가 존재한다.

Th3 T세포는 경구항원에 대하여 활성화된 T세포를 조절하는 것으로 알려져있다. 

 

CD4+CD25+T세포가 자가항원에 대하여 활성화된 T세포의 면역반응을 조절한다.

이 세포를 제거한 마우스에서는 자가면역질환이 발생한다는 보고 이후 동종이식에서 CD4+CD25+세포의 동시 이식으로 면역관용이 유도되어 치명적인 면역반응을 조절할 수 있다. 

 

 

 

 

 

■ CD4+CD25+T세포의 특성

- 빈도

인체의 말초혈에서 약 5~10% 차지한다. 

만일 자가항원에 대하여 강력한 친화력을 가지면 양성선택을 통하여 T세포는 세포사멸되고 미약한 친화력을 나타내면 자가항원에 대해 반응하는 세포가 말초혈액으로 나가게 되어 자가면역질환의 가능성이 증대된다.

 

- 작용기전

CD4+CD25+T세포가 활성화된 면역세포에 반응하는 기전으로는 

① 직접적인 세포 접촉의 기전과

② 싸이토카인에 의한 면역억제 기능을 나타낸다고 알려져있다. 

* 싸이토카인(cytokine):

면역세포로부터 분비되는 단백질 면역조절제로서 세포의 증식, 분화, 세포사멸 또는 상처 치료 등에 관여하는 다양한 종류의 사이토카인이 존재하며, 특히 면역과 염증에 관여하는 것이 많다. 활발한 면역반응은 사이토카인을 과잉으로 생성시키고, 사람에게 독이 될 수 있다.

강력한 친화력을 가진 Cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4 (CTLA 4)는 지나치게 활성화되는 T세포를 억제하는 기능을 가진다. 

 

CD4+CD25+T세포는 CTLA 4를 발현이 강력하여 세포접촉을 통하여 활성화된 T세포를 조절하게 된다. 

또한, 강력한 면역억제 물질인 TGF-β와 IL-10을 CD4+CD25+T세포가 분비하여 활성화된 면역반응을 억제한다. 

 

 

 

■ CD4+CD25+T세포의 종류

CD4+CD25+T세포의 싸이토카인에 의한 면역조절능력에 따라 IL-10을 분비하는 세포와 TGF-베타를 분비하는 세포로 분류될 수 있다. (염증 성 조직의 내피세포에서 표현 또는 점막조직의 소정맥(venule)에서 표현)

 

 

 

■ CD4+CD25+T세포의 생성기전

미성숙 myeloid DC에 의해서 T 세포가 CD4＋CD25＋ T 세포로 분화 된다.

미성숙 myeloid DC가 분화하여 성숙되는 과정에서 vitamin D3나 IL-10에 의해 지속적으로 미성숙상태로 존재할 수 있으며 이를 이용하여 조절 T 세포가 생성될 수 있다.

* 미성숙 myeloid DC:

항원제시세포 중 가장 대표적인 세포는 수지상세포(dendritic cell, DC)이다.

DC는 조혈모세포나 단구(monocyte)로부터 분화되면서 싸이토카인이나 조혈인자에 따라 골수성 수지상 세포(myeolid DC)와 plasmacytoid DC로 분류가 된다.

myeloid DC는 미경험 T 세포를 주로 Th1 세포로의 분화를 유도하며 plasmacytoid DC는 Th2 세포로 분화시킨다.

미성숙 DC 는 공동자극신호의 발현이 미약하고 IL-12의 분비가 적어 동종 이식에 있어 면역관용을 유도하는 것으로 알려져 있다.

 

 

조절 T 세포의 증가가 있게 되어 항원에 대하여 활성화된 T 세포의 면역성을 억제한다고 생각되고 있다.

IL-2에 의해서 증가된 CD4＋ 세포가 GVHD 를 조절한다고 하였다.

최근 CD4＋CD25＋ T 세포를 이용하여 치명적인 GVHD를 억제한다는 사실이 증명되었다.

 

 

골수에서 분리한 CD4＋CD25＋ T 세포를 동시에 같이 이식하여 치명적인 GVHD가 억제되고, 혼합림프구반응에서도 면역유도세포로 이용 한 CD4＋CD25－ T 세포와 1 : 1 비율로 반응시켰을 때 90% 이상 림프구 증식이 억제된다.

 

CD4＋CD25＋ 세포가 조혈모세포 이식에서 세포접촉에 의한 것인지, IL-10이나 TGF-β와 같은 면역억제 싸이토카인에 의한 것인지는 확실하지는 않지만, 조절 T 세포가 흉선에서 동종항원에 반응하는 T 세포에 대하여 면역 조절기능을 가진다고 할 수 있다.

 

 

■ CD4＋CD25＋ T 세포의 생산과 증폭

- 자가면역질환이나 이식 후 발생되는 면역반응의 조절을 위하여 CD4＋CD25＋ 세포에 대한 필요성이 점차 증대되고 있다.

- DC를 이용하여 체외에서 CD4＋CD25＋ 세포를 유도하여 증폭할 수 있다.

- 체외에서 분리한 CD4＋CD25 ＋T세포에 IL-2를 이용하여 증폭시킴으로서 체외에서 다량으로 조절 T 세포를 얻어 생체내에서 적용함으로서 성공적으로 치명적인 GVHD를 조절할 수 있다.

- TGF-β, vitamin D3, 또는 스테로이드 등이 D 분화 및 성숙 과정 중에 변화를 줄 수 있기 때문에 체외에서 DC의 분화를 조절하여 조절 T 세포를 얻어 생체내에 적용할 수 있을 것 으로 생각된다.

 

 

 

 

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